El fabricante japonés no tuvo éxito en su intento de defender el título de pilotos con Fabio Quartararo en 2022, con el piloto francés logrando tres victorias y finalmente perdiendo el campeonato ante Francesco Bagnaia de Ducati.

Con Quartararo ayudando a Yamaha a alcanzar el segundo lugar en la clasificación de fabricantes, el campeón mundial de 2021 pudo ocultar lo que en gran medida fue un año difícil para la marca.

Compañero de equipo Franco Morbidelli tuvo dificultades para adaptarse a la M1 de fábrica y logró un mejor resultado de séptimo en su camino al 19º lugar en la clasificación con 42 puntos, con todos los pilotos de Yamaha en el equipo oficial y RNF Racing anotando un total combinado de 89 puntos en comparación con los 248 de Quartararo.